世界最古の文明といわれるメソポタミア文明が栄えていたメソポタミア地域（現イラク近辺）の南部バビロニア。このバビロニアの南部シュメールには世界最古の神話と言われるシュメール神話があるが、その中にすでにドラゴンの記述を見ることができる。
ティアマトーは海の象徴で原始の女神として伝えられている。このティアマトーが産み出した怪物ムシュフシュは蛇の姿をベースに力あるものの象徴を全て練りこまれ、強大な力を持つ者として喩えられる。また海の恐ろしさをイルルヤンカシュというドラゴンに喩えて恐れていた。
※注：シュメール神話やアッカド神話などを含むメソポタミア神話はキリスト教が発生した頃にほぼ失われたため、現在まで直接伝わっているものは無い。そのため、ティアマトーがシュメール神話ですでに登場していたかどうかは不明である。
この頃に見られるドラゴンとは神や自然現象などに対する脅威や畏怖の念が具現化したものであり、後年の日本に見られる竜神信仰にも似た特徴を持っているのがわかる。少し違うのはその多くが非常に強力な毒を持つ事だ。またその姿が不定、もしくは複数の姿を持ち、多くの場合蛇の姿を取る事ができた。この事から蛇は神性や恐怖の対象だった事が伺える。
バビロニア北部を支配していたアッカド人がシュメールを滅ぼすとシュメール神話はアッカド神話に取り込まれた。アッカド神話では死の神モートの部下としてレヴィアタンというドラゴンの記述がある。レヴィアタンは海のドラゴンで、荒れ狂う海や日食月食による光の消失の原因とされた。またティアマトーが生んだ魔物としてラハブが存在し、こちらもまた荒れ狂う海や嵐、海の力強さを象徴した者とされている。
これらのドラゴンは海の恐ろしさに喩えられると同時に神の部下（または子）という共通点があり、同一視される事も多い。
※モートは紀元前1450〜1200年ごろに登場するウガリッド神話の神だが、アッカド神話にも記されていたという記述もありどちらが正しいのかは不明。ウガリッドは現シリア（イラクの西）の地中海岸で発展した国家で、ウガリッド神話は英雄神である豊穣神バールの戦い〜死〜再生を描いたもの。
この頃中国において龍の概念が登場する。龍は天（神）の使いであり、自然現象や海、水などを象徴している。龍は麒麟（キリン）や鳳凰（ホウオウ）などの神聖な生き物（霊獣）の中でも最も尊い存在とされた。喉の下に逆向きに生えた鱗があり逆鱗（げきりん）と呼ばれる急所である。ここに触れられると激しい痛みを感じて暴れる事から、逆鱗に触れるという言葉が生まれた。
また龍は小さな蛇に化けて交尾し卵を生む。この卵は龍が念じるだけで孵り、生まれた蛇は龍の神通力を受け継ぎ、長い年月を経て水に住む生き物の王、蛟（ミヅチ）となる。そして蛟のまま500年を生きると天に上って龍になるのである。
詳細こそ違うものの、神性、自然や水との結びつき、蛇のような姿という特徴が他の文明のドラゴンと酷似している点が非常に興味深い。ただ他の文明のドラゴンが毒を持つことが多いのに対し、中国の龍が毒を持つことは極めて稀である。これは水に対する考え方が異なっている事から来ていると思われる。
この頃、古代エジプトではアペプ（アポピス）という神がいる。彼は太陽神ラーの宿敵で、闇と混沌を象徴する悪の化身。毒を持つ大蛇（コブラ）の姿で描かれ、原始の水から生まれたとされた。元々は太陽神であり、ラーにその座を奪われたため、ラーを憎んでいると言われている。
後年ギリシャ神話に登場するエキドナも、この時代には大地母神として信仰されていた。ただしこの頃の姿は不明。出生には諸説があるが、一説によると大地神ガイアの子とされる。
同様にガイアの子としてピュートーンという巨大な黒い毒蛇がいる。彼は信託所（デルポイ）の番人で、自らの予言どおりレト神の子アポロンに倒された。ちなみにニシキヘビを指す英語パイソンの語源ともなっている。古い神話ではピュートーンではなく、デルピュネーという半人半蛇の女神が信託所を支配していたが、後年ピュートーンに立場を奪われた。
これらは全て神、毒蛇、大蛇という特徴を持っているが、これまでと違い水との関係が全く無いのが面白い。ただしこれらはドラゴンだという記述はない。しかし当時はドラゴンと蛇は同じ大地に属する精霊とされていたため、ドラゴンと混同される事は多い。